קלוד מאיץ תכנון חלבונים וכימיה אנליטית במדע החיים

קצב התגליות המונעות על ידי AI הואץ באופן משמעותי בחודשים האחרונים. עיקר התגליות הללו התרחשו בתחומים שבהם האימות מהיר יחסית. במתמטיקה, לדוגמה, סוכנים החלו לפענח בעיות לא פתורות: בעיות ארדש שעמדו עשרות שנים נפתרות בקצב של כמה בחודש, ורק לאחרונה שיתפנו כיצד קלוד שיפר חסם תחתון וותיק של פונקציית זטא של רימן.

מודלי AI מתחילים להאיץ את ההתקדמות גם בתחומי מחקר ניסויים שבהם אימות התוצאות מורכב ויקר יותר, כמו במדעי החיים. בכתבה זו, אנו מציגים את תוצאותיהם של שני ניסויים שבוצעו לבחינת היכולות המדעיות של קלוד. ראשית, אנו מציגים ממצאים מחקירת הביצועים של קלוד בקמפיין תכנון חלבונים, המראים כי קלוד יכול לתכנן מולקולות קושריות חלבוניות למגוון מטרות באותה מידה של יעילות (או אף טובה יותר) ממומחים אנושיים מובילים. שנית, אנו חולקים כיצד קלוד Opus 5 התמודד עם משימת כימיה אנליטית, ומדגימים כיצד מודלים נגישים לקהל הרחב יכולים לתמוך בהיבטים השגרתיים וגוזלי הזמן של המחקר.

משימות תכנון החלבונים והכימיה האנליטית המתוארות להלן מייצגות חלקים משלביה המוקדמים של תהליך פיתוח התרופות. האצת שלבים אלו היא מרכיב אחד במאמץ הגדול יותר שלנו לזרז את פיתוח התרופות מקצה לקצה, כאשר היבטים רבים של תהליך זה קשורים יותר למדיניות ולצווארי בקבוק תפעוליים מאשר לשיפור ביכולות מדעיות בסיסיות.

התוצאות שאנו חולקים היום הושגו באמצעות שילוב של מודלי Mythos ו-Opus שלנו. בעוד משימות מחקר בתחום מדעי החיים חסומות כרגע במודל היכול ביותר שלנו, אחת העדיפויות הגבוהות ביותר שלנו היא להשיק תוכנית גישה למדענים, ואנו מצפים לפרסם פרטים נוספים על כך בקרוב. בינתיים, Opus 5 נשאר המודל היכול ביותר שלנו הנגיש לכלל הציבור.

קלוד מאיץ תכנון חלבונים

כאשר הכרזנו על Claude Mythos 5, שיתפנו כי אנו עורכים ניסויים עם המודל כדי להאיץ חלקים מתהליך תכנון תרופות. כחלק מתמשך מעבודה זו, חקרנו את יכולתו של קלוד לתכנן מיני-קושרים (minibinders) למספר מטרות חלבוניות. מיני-קושר הוא חלבון קטן שנועד להיקשר בחוזקה לחלבון מטרה. קישור הוא הדרך שבה פועל חלק גדול מהתרופות המודרניות: הן נקשרות למטרה ומעכבות, מפעילות או מספקות לה משהו. תכנון קושר חדש (הידוע כ-de novo design) ארך היסטורית מהנדסי חלבונים חודשים של חישוב, אופטימיזציה וסינון לכל מטרה. בשנים האחרונות, מודלי למידת מכונה שיכולים לתכנן חלבונים ולדרג אילו מהם צפויים להיקשר בצורה הטובה ביותר, האיצו מאוד את תהליך תכנון החלבונים. אולם, מודלים אלו עדיין דורשים בדרך כלל ימים (ולעיתים שבועות) של תזמור מייגע על ידי מומחי חישוב. ועל אף שמודלי חשיבה כלליים כמו קלוד יכולים לעזור למומחים ולאנשים שאינם מומחים לתכנן חלבונים ביעילות רבה יותר באופן חישובי, אימות הנתונים במעבדה רטובה (שבה מדענים בודקים פיזית כימיקלים, תרופות וחומרים ביולוגיים אחרים) עדיין אורך שבועות.

כעת קיבלנו נתונים מהמעבדה הרטובה עבור הניסוי הראשון מבין אלה, קמפיין תכנון חלבונים רב-זרועי נגד 15 מטרות באמצעות Claude Opus 4.8 ו-Mythos Preview. המעריכים החיצוניים שלנו, Adaptyv Bio ו-Twist Bioscience, ייצרו ובדקו באופן עצמאי את התכנונים של קלוד במעבדה, ומצאו שמתוך 15 המטרות שתכננו נגדן, קלוד הצליח לתכנן קושרים נגד 14 מהן. אלה כוללים קושרים בעלי זיקה גבוהה נגד לפחות שש מטרות, וקושרים התואמים או עולים על הזיקה הטובה ביותר שפורסמה בעבר נגד לפחות ארבע מטרות. זיקה היא מדד לחוזק הקשירה של חלבון למטרתו; קושרים בעלי זיקה גבוהה נחוצים בדרך כלל להשגת אפקט טיפולי מכיוון שהם הופכים את התרופה ליעילה במינונים נמוכים יותר, ומפחיתים את הסיכון לתופעות לוואי ואת עלות הייצור שלהם.

Mythos Preview ו-Opus 4.8 משיגים שיעורי הצלחה כוללים – כמה מהתכנונים הם למעשה קושרים – של 26.7% ו-22.6%, בהתאמה, כאשר הם מתכננים נגד כל המטרות בו-זמנית בפגישה של 48 שעות. שיעור של 10% עד 15% הוא טיפוסי בקמפיינים לתכנון חלבונים כיום.

לאחר הערכת יכולתו של קלוד לתכנן נגד מטרות מרובות, רצינו להבין האם ריכוז במטרה בודדת בכל פעם ישפר את ביצועיו, במיוחד בהתחשב בכך שגישה זו מייצגת טוב יותר את הגישה הננקטת בדרך כלל על ידי מהנדס חלבונים. אכן, מצאנו ש-Mythos Preview משיג שיעור הצלחה כולל של 35.1% כאשר הוא מתכנן נגד כל מטרה בנפרד באמצעות מספר מפגשים בני 24 שעות.

קמפיין זה בוצע במעורבות אנושית מינימלית מעבר למידע שסיפקנו לקלוד בפרומפט הראשוני שלנו (קישור). אנו מצפים שבידי מעצבי חלבונים מומחים גישה זו תניב תוצאות חזקות עוד יותר, במיוחד אם יספקו לקלוד הנחיה ומשוב אקטיביים על תוצאות ביניים.

קמפיין התכנון

התחלנו את קמפיין תכנון החלבונים שלנו בבחירת מספר מטרות הנפוצות במדדי ביצועים לתכנון חלבונים, כולל כל ה-BenchBB של Adaptyv Bio. מכיוון שמטרות אלו נחקרו בהרחבה, אנו יכולים להשוות את התוצאות שלנו לשיעורי הצלחה וזיקות שפורסמו. בחרנו גם שתי מטרות חדשניות, 15-PGDH ו-GDF-8, מתחרויות Adaptyv Bio האחרונות כדי לוודא שקלוד מסוגל לתכנן נגד מטרות ללא הסתמכות על הצלחות קודמות בנתוני האימון שלו או מחיפוש מקוון (עבור כל המטרות, דרשנו מקלוד לבדוק ולוודא שתכנוניו מקוריים).

לאחר מכן, ביקשנו מקלוד לתכנן קושרים חלבוניים נגד מטרות אלו ב- Claude Science. לשם כך, נקטו בשתי גישות. הראשונה הייתה מצב רב-מטרתי, שבו קלוד תכנן נגד כל המטרות בו-זמנית בפגישה יחידה של Claude Science. השנייה הייתה מצב חד-מטרתי, שבו כל פגישה התייחסה למטרה אחת ופגישות לכל המטרות רצו במקביל.

הפעלנו את Opus 4.8 ו-Mythos Preview במצב רב-מטרתי עם 48 שעות זמן קיר (wall time) ועד 12,500 שעות של מחשוב NVIDIA H100 עבור הפעלת מודלים מיוחדים לתכנון וקיפול חלבונים. הפעלנו גם את Mythos Preview במצב חד-מטרתי עם 24 שעות זמן קיר ועד 2,500 שעות של מחשוב NVIDIA H100 לכל מטרה.

כדי לדמות את המשאבים הזמינים במהלך קמפיין תכנון חלבונים טיפוסי, סיפקנו לקלוד את הדברים הבאים:

1. פרומפט מקיף לתכנון חלבונים שנכלל גם בחלון ההקשר של הסוכן;
2. גישה לאינטרנט וקורפוס של משאבים, כגון מאמרים, בנושא תכנון חלבונים;
3. מחברים ל-Google Drive, Slack, Gmail ו-BioRxiv;
4. גישה ל-GPUs להפעלת מודלים מיוחדים לתכנון וקיפול חלבונים;
5. ללא מגבלות על תקציב טוקנים וסוכני משנה (sub-agent) בתוך הזמן שהוקצב, ומצב מהיר מופעל.

לאחר שנתנו לקלוד את הפרומפט, השארנו את המודל לביצוע אוטונומי. לא סיפקנו הנחיות מדעיות, טכניות או תפעוליות נוספות לאחר שהתחלנו את הקמפיינים.

המעורבות היחידה שלנו הייתה אישור גישות (כגון בקשות גישה לרשת) וניטור התשתית כדי לוודא שהפגישות פועלות. קלוד ביצע את כל העבודה הכרוכה בתכנון קושר, עבודה שיכולה לארוך למפעיל אנושי שבועות. הוא בחר היכן על כל חלבון מטרה לתכנן; יצר מבנים ורצפים מועמדים על ידי תזמור מספר מודלי תכנון מבנים, תכנון רצפים וקו-קיפול (מודלים המנבאים את מבנה החלבון, יחד עם כל מה שהוא קושר, במעבר יחיד); העביר את התכנונים דרך מחזורים מרובים של אופטימיזציה in silico; וסינן חישובית מועמדים חדשניים, מגוונים שיבוטאו, יישארו מסיסים וייקשרו.

עבור כל אחת מ-15 המטרות, ביקשנו מקלוד לתכנן 30 קושרים חלבוניים. קלוד עשה זאת באמצעות הפעלת מודלי מומחים פתוחים לתכנון חלבונים וקו-קיפול שהתחום כבר משתמש בהם. התכנונים של קלוד נשלחו לאחר מכן ל-Adaptyv Bio ו-Twist Bioscience לאימות.

ביצועי קלוד למטרות שנבחרו

בסיום מאמץ זה, הפקנו 354 קושרים נגד 14 מתוך 15 מטרות באמצעות סך הכל 1,320 תכנונים. זה מייצג תרומה משמעותית למכלול הכולל של תכנוני חלבונים de novo זמינים לציבור; לדוגמה, שני האוספים הגדולים ביותר, proteinbase.com והאוסף שאצרו Overath et al., מורכבים מכ-770 קושרים מתוך 5,700 תכנונים נגד 40 מטרות. להלן, אנו חולקים שלוש דוגמאות המדגישות את יכולותיו של קלוד, ואחת המציגה את מגבלותיו. תוכלו למצוא פרטים נוספים בדו"ח הטכני שלנו (קישור).

תכנוני קלוד תחרותיים מול המתחרים בתחרות תכנון החלבונים של Adaptyv Bio

מצאנו כי עבור המטרות שבהן Adaptyv Bio קיימה תחרויות, קלוד מציג ביצועים ברמה של המשתתפים המובילים או מעבר להם, הן בשיעור ההצלחה והן בזיקה. נגד RBX1 (חלבון קטן המניע הרס ממוקד של חלבונים מווסתים ספציפיים), Mythos Preview במצב חד-מטרתי השיג שיעור הצלחה של 40%, בהשוואה לשיעור הצלחה של 3.7% בקרב המשתתפים. התכנון המדורג ראשון שלו היה קושר בעל זיקה גבוהה שעלה בביצועיו על התכנון הזוכה, שהיה בין 245 תכנונים שהוגשו.

קלוד מתכנן קושרים מגיבים במינים שונים נגד TNFα, מטרה מאתגרת ורלוונטית טיפולית

מעניין לציין כי Opus 4.8, ולא Mythos Preview, הצליח להתמודד עם TNFα, מטרה שקבוצות מומחים רבות התקשו בה. TNFα הוא חלבון איתות המשתחרר על ידי מערכת החיסון כדי לעורר דלקת, וחסימתו היא הבסיס הטיפולי לכמה מהתרופות המשפיעות ביותר שנוצרו אי פעם, כולל Humira. זוהי מטרה מאתגרת לתכנון מכיוון שהמבנה המולטימרי שלה דורש מיקוד באתר קישור בחריץ הנוצר על ידי שני חלבונים. אף על פי ש-Mythos Preview לא הצליח, Opus 4.8 תכנן מספר קושרים, כולל כאלה שעבדו בין מינים שונים, וקשרו TNFα אנושי, של קוף סונומולגוס ושל עכבר, מה שחשוב לביצוע מחקרי בעלי חיים. איננו בטוחים מדוע Opus 4.8 הצליח במטרה זו ו-Mythos Preview לא. כאשר אנו מעריכים את יכולות המודלים שלנו, אנו עושים זאת באופן הוליסטי. בהינתן המורכבות הטבועה בתכנון חלבונים, אין זה מפתיע שיהיו תחומים ספציפיים שבהם מודל פחות מוכשר באופן כללי עדיין יכול להצטיין על פני מודל בעל יכולות גבוהות יותר.

קלוד מתכנן קושרים מגווני-קיפול עם β-sheets

רוב הקושרים המתוכננים חישובית הם צרורות של α-הליקסים, מבנה שניוני של חלבון המורכב מסלילים. β-sheets, שבהם גדילי חומצות אמינו מוארכים חייבים להתיישר זה לצד זה, קשים יותר לתכנון ונוטים יותר לקיפול שגוי וליצירת אגרגטים (כאשר מולקולות חלבון נדבקות זו לזו במקום להישאר נפרדות ומקופלות כראוי). קלוד תכנן 15 קושרים מאושרים על פני שש מטרות המכילים לפחות 20% β-strand, מה שמדגים את יכולתו לחשוב על מבנה חלבון.

קלוד התקשה מול מטרות מסוימות

מטרות מסוימות נותרו אתגר עבור קלוד, כולל BBF-14 וחלבון קושר-מלטוז (MBP). BBF-14 הוא חלבון בצורת β-barrel שאינו קיים בטבע: הוא עצמו תוכנן de novo, וכעת הוא משמש כמדד ביצועים לתכנון קושרים דווקא בשל חידושו. גם מבנה ה-MBP קשה במיוחד. MBP הוא חלבון חיידקי גדול וגמיש בעל משטח חלק ואוהב מים, מה שהופך אותו לריאגנט מעבדה טוב. זה משאיר לקושר מעט מאוד לאחוז בו. קלוד עדיין הצליח לייצר שלושה קושרים עצמאיים ל-BBF-14 – אחד מכל זרוע תכנון, וכל אחד נבנה על עמוד שדרה שונה – עם זיקות צנועות (תת-מיקרומולריות עד מיקרומולריות). מול MBP, לעומת זאת, אף אחד מ-90 התכנונים לא אושר כנקשר למטרה, אם כי אחד מהם הראה אות קישור חלש וניתן לשחזור.

כדי להבין טוב יותר את ביצועיו של קלוד לאורך קמפיינים אלו, אנו מתכוונים לעקוב אחר הניסויים שלנו עם אפיון נרחב יותר כדי לאשר את שיעורי ההצלחה ומדידות הזיקה שלנו. בינתיים, אנו חולקים את הפרומפטים שבהם השתמשנו בקמפיינים אלו, כמו גם את כל נתוני ה-in vitro וה-in silico שיצרנו.

גילוי ביולוגי סוכני הוא דו-שימושי

השיפור שמספקות יכולות המחקר האוטונומיות ההולכות וגוברות של מודלי AI ללא ספק יאיץ את פיתוח טיפולים אנושיים ותגליות מדעיות בסיסיות. עם זאת, יכולות כאלה הן גם דו-שימושיות: ללא אמצעי בטיחות חזקים, הן עלולות לאפשר לגורמים עוינים לבצע מחקר מסוכן, כגון פיתוח נשק ביולוגי. בעוד אנו פועלים למסור יכולות אלו בבטחה באמצעות תוכניות גישה מהימנות, תכנון חלבונים ויכולות מחקר ביולוגי דו-שימושיות אחרות נותרות בלתי זמינות לגישה כללית ב-Claude Fable 5. עם זאת, כפי שתראו בהמשך, מודלי ה-Opus שלנו מסוגלים לעבודה מדעית יוצאת דופן.

קלוד מנהל את זרימת העבודה בכימיה אנליטית

בעוד שקמפיין הקושרים החלבוניים בחן את יכולתו של קלוד לתכנן מולקולות חדשות, הניסוי השני בחן את יכולתו לפרש מדידות של מולקולות שכבר יוצרו. אפיון תרכובת הוא עבודה מסורבלת; בדומה לתכנון חלבונים, הוא דורש מכימאים לבצע סבבים רבים של מדידה, ניתוח ואיטרציה. לדוגמה, בכל פעם שכימאי יוצר מולקולה, עליו לקבוע האם זוהי התרכובת שהתכוון לייצר ומהי רמת הטוהר שלה. זה נעשה בדרך כלל באמצעות ספקטרוסקופיית תהודה מגנטית גרעינית (NMR). ספקטרום NMR הוא סדרה של פיקים (פסגות), כאשר כל פיק מתאים לאטום מימן, או לקבוצת מימנים שווים, אי שם במולקולה. מיקום הפיקים מראה לכימאים למה מחובר כל אטום מימן, וגודל הפיק מראה כמה מימנים הוא מייצג. אישור מבנה הוא אחד השלבים גוזלי הזמן ביותר בכימיה סינתטית; עבור כל תרכובת, כימאי צריך להתאים כל פיק בספקטרום לאטום במבנה המוצע באופן ידני.

הטכניקה השנייה, המשמשת בעיקר להערכת טוהר, היא כרומטוגרפיה נוזלית-ספקטרומטריית מסה (LC-MS), אשר מפרידה תחילה את הדגימה למרכיביה האישיים כשהם זורמים דרך עמודה, לאחר מכן רושמת כמה מכל אחד מהם קיים בהתבסס על בליעת האור האולטרה-סגול שלו, לפני מדידת המסה המולקולרית של כל אחד מהם. עבור שתי הטכניקות, הרצת המכשיר עצמה אורכת דקות ספורות (שתיים עד שלוש לספקטרום NMR פרוטון שגרתי; כ-10 להרצת LC-MS). החלק המייגע הוא ניתוח הפלט. לאחר הפעלת NMR ו-LC-MS, כל מכשיר מייצר קובץ גולמי בפורמט הקנייני של היצרן, שנועד להיפתח בתוכנה של אותו יצרן (או תוכנת מומחים אחרת).

בהינתן עד כמה מייגע לעבד ולפרש קבצים אלו, רצינו לראות כיצד מודל זמין באופן כללי כמו Claude Opus 5 יתמודד עם משימה זו. בסיפוק קבצים גולמיים בלבד של מעבדת קבלן עבור דגימת בקרת איכות שגרתית ופרומפט קצר בשפה טבעית, וללא תוכנת ספק וללא מפעיל, קלוד, הפועל בתוך Claude Science, החזיר תוצאות NMR ו-LC-MS מעובדות תוך 23 ו-19 דקות, בהתאמה, ועבד במקביל. תוצאותיו התאימו לעיבוד של המעבדה עצמה – ספירת המימנים לפי פיק הייתה בטווח של 0.08 ¹H מהמעבדה, וטוהרו נמדד ב-96.4% לעומת 96.33% של המעבדה.

עבור נתוני ה-NMR, קלוד המיר את הנתונים הגולמיים מהמכשיר לספקטרום מכויל ולטבלה של 18 פיקים, עם ספירת מימן לכל אחד. לאחר מכן, כפי שכימאי היה עושה, הוא סימן ארבעה פיקים רחבים כמימנים שכנראה היו מחוברים לחנקן או לחמצן. לאחר מכן, הציע את הבדיקה הסטנדרטית: הוספת מים כבדים לדגימת ה-NMR, אשר מחליפים את המימנים הללו כך שפיקיהם מצטמצמים או נעלמים. (באופן עצמאי, המעבדה ביצעה בדיקה זהה שלושה ימים לאחר המדידה הראשונה.) בהינתן הקובץ הגולמי מהרצת המים הכבדים, קלוד כימת את השינויים בנתונים, זיהה ותיקן הגזמה בקריאתו הראשונה (המעבר הראשון שלו דיווח שכל ארבעת הפיקים המסומנים נעלמו, אך בדיקה עצמית שלו הראתה שרק שניים נעלמו), והגיע לאותה מסקנה כמו מפעיל המעבדה.

קבצי מכשירי ה-LC-MS משתמשים בפורמט ספק לא מתועד. קלוד פענח כיצד הנתונים קודדו, ולאחר מכן אישר שקרא את הקובץ נכון על ידי שחזור סכומי המכשיר עצמו עבור כל 2,664 הסריקות לפני ניתוח כלשהו. לאחר מכן, סיפק את כל הפלטים שכימאי היה מצפה להם: עקבת ההפרדה, ספקטרה של מסה ו-UV, טבלת טוהר, המסה המולקולרית של התרכובת, כמו גם קוד שניתן לשימוש חוזר לקריאת קבצים כאלה, יחד עם רשימת אזהרות משלו לגבי אמינות התוצאות (הוא ציין, למשל, שסוג זה של מכשיר מספק את המסה רק ליחידה שלמה הקרובה ביותר).

בדרך כלל, כימאי עושה את כל הניתוח הזה באופן ידני. זה לוקח בדרך כלל חצי שעה עד שעה לדגימה עבור מולקולה קטנה רלוונטית מבחינה טיפולית (רשומות המעבדה עצמה מראות כשתי דקות של עיבוד ידני לכל ספקטרום NMR, כאשר דוח ה-LC-MS מגיע כשעתיים לאחר טעינת הדגימה למכשיר). Claude Science עיבד ופירש את שני הקבצים במקביל תוך 25 דקות אלו. קלוד גם הפיק דו"ח כתוב באותו זמן, בעוד הדו"ח המוגמר של המעבדה עבור דגימה זו הגיע ארבעה ימים לאחר שהספקטרום הראשון נרכש – זמן השהיה די סטנדרטי בהינתן שהם מנתחים מולקולות אחת בכל פעם, ועבודה אחרת עשויה לצוץ בינתיים.

מעבר ליעילות המוגברת, הרצת קלוד הראתה גם מידה של שיקול דעת מדעי, למשל בהצעת אותו ניסוי המשך שמעבדת הקבלן ביצעה באופן עצמאי. ככל שמודלים אלה ממשיכים להשתפר, אנו מצפים ששיקול הדעת המדעי של קלוד יהפוך חד יותר.

כדי לנסות זאת בעצמכם ב- Claude Science, ספקו לקלוד קובץ NMR או LC-MS גולמי ובקשו מהמודל לאשר את זהותה וטוהרה של התרכובת.

מסקנה

שתי הדוגמאות שהוצגו לעיל מדגימות כיצד מודלי AI יכולים להאיץ מחקר במדעי החיים על ידי הפחתת המומחיות, העלות והזמן הכרוכים בתגליות מדעיות. בכימיה, קלוד מבצע אוטומציה של ניתוחים שכימאים ביצעו היסטורית באופן ידני. בתכנון חלבונים, קלוד יכול לבצע קמפיינים לתכנון קושרים מקצה לקצה במעורבות מינימלית, ולייצר קושרים התואמים או עולים על התכנונים הטובים ביותר שפורסמו בעבר.

מיני-קושרים חלבוניים אינם שיטה טיפולית סטנדרטית לתרופות, ואף עבור שיטות תרופתיות נפוצות, כגון נוגדנים חד שבטיים ומולקולות קטנות, תכנון קושר בעל זיקה גבוהה הוא רק הצעד הראשון בתהליך יצירת מולקולה דמוית תרופה. עם זאת, אנו רואים עבודה זו כבסיסית, ומרחיבים אותה כך שקלוד יוכל לנהל את כל תהליך הפיתוח מקצה לקצה בכל שיטות התרופות.